Kas nad ei näe, et see on nii murranguline, et seda tuleb rahastada?

Kas nad ei näe, et see on nii murranguline, et seda tuleb rahastada?

Magnus Essand Uppsala ülikoolist Rootsis. Tegelikult üritab ta mitmes punktis ettevaatust välja visata. See ei takista tal ära kasutamast Mastersi – ütleme nii? – entusiasmi ega tavalisi kahtlusaluseid kasutamast prof Essandi tööd suurte farmaatsiate ründamiseks, vandenõuteooriate propageerimiseks “loomulike” vähiravimite kohta “nemad” ei taha, et sa tead ja üldiselt ründad teadust. Ja pole ka ime. Vaatame magistri artiklit:

Kesk-Rootsi lumisel tasandikul, kus kunagi võimutsesid kõmulised maagia- ja surmajumalad Wotan ja Thor, on noor ennast halvustav geeniterapeut leiutanud viiruse, mis kõrvaldab Steve Jobsi tapnud vähitüübi.

“Ei “elimineeri”! Pole “leiutatud”, ei!” katkestab paanikas professor Magnus Essand, kui ma talle Skype’is selle plahvatusliku saavutuse kohta küsin.

“Meie tulemused on seni ainult laboris, mitte inimestel, ja paljud laboris töötavad ravimeetodid ei pruugi inimestel nii tõhusad olla. Adenoviiruse serotüüp 5 on aga tavaline viirus, mille puhul oleme saavutanud transkriptsiooni sihtimise, asendades endogeense viiruse promootorjärjestuse…”

See kõlab jumalate suhtes liiga lahkelt, et tõsi olla: viirus, mis sööb vähki.

“Ma kasutan mõnikord väljendit “mõrvar, kes tapab kõik halvad poisid,” nõustub prof Essand rahulolevalt.

Kuid Masters räägib meile, et see imeline vähiraviviirus (tegelikult viirus, mis võib, aga ei pruugi kujutada endast paljutõotavat uut ravi) istub väikeses sügavkülmikus prof Essandi kabineti lähedal “kogub pakast”, kuigi see on “peenelt” täpne,” “põhjustab inimestel ainult kergeid gripilaadseid kõrvaltoimeid” ja põhjustab hiirte kasvajate “ärasulamist”. Need pätid! Miks nad seda teadust ei rahasta? Kas nad ei näe, et see on nii murranguline, et seda tuleb rahastada? Kas nad ei näe, et iga kuu, mil see viirus prof Essandi sügavkülmikus seisab, on kuu, mil miljonid patsiendid (OK, tuhanded patsiendid – noh, võib-olla sadu patsiente) tarbetult surevad?

Ma muidugi liialdan natuke, aga see on põhimõtteliselt Mastersi artikli toon, mida aeg-ajalt hapnevad ainult õrnad hoiatussõnad, et see kõik on esialgne, et see ei pruugi õnnestuda. Tõepoolest, Masters kirjeldab uskumatut täielikku jama, kirjeldades, kuidas ta leiab teadusest potentsiaalseid uusi ravimeetodeid, mis võivad olla paljutõotavad:

Ühel neist õhtutest sattusin ma ajaveebi Mehhikos vutimehest, kellel oli idee submolekulaarsete osakeste – nanotehnoloogia – kasutamisest. Vutid pakuvad minusugustele meditsiinilistele türodele väga kasulikku teenust, sest nad loevad ilmumise päeval kõiki parimaid ajakirju ja nädala lõpuks on need tulemused muutnud jookideks ja tinktuurideks. See on nagu Tommy Lee Jones filmis “Mehed mustas”, et lugeda National Enquirerit, et teada saada, millega tulnukad tegelevad, sest see on ainus paber, mis on piisavalt prügikas, et tõde trükkida. Jälgige, mida vutimehed räägivad, ja teil on aimu, mis võib olla paljulubav Metsiku Lääne meditsiini piiril. See konkreetne vutimees oli vanglas ja ootas kohut ühe oma patsiendi (vutistamise teel) tapmise üle, kuid tema nanotehnoloogia veebisait viis linkide ahela kaudu YouTube’i loenguni, mis käsitles hämmastavat uut sigade mikroobidel põhinevat neuroendokriinse vähi ravimeetodit. mis on praegu Ameerikas läbi erinevate kliiniliste katsetustega.

Ma ei tea, kuidas teiega on, aga kui ma oleksin prof Essand, siis ma ei oleks just meelitatud, et Masters niimoodi mu tööga tutvus. Tegelikult on mul tegelikult paar vutimeest varemgi mu töid tsiteerinud ja kui mul kunagi tuju tuleb, võib-olla kirjutan sellest kunagi ka blogisse. Vahepeal võin Mastersi siinkirjutamise kohta öelda vaid seda, et see vastab nii vale, et pole isegi vale kriteeriumile. Vutitsitaatidest leiate tõenäolisemalt ravi, mis põhineb vähi eelteaduslikel arusaamadel (sisuliselt huumoril ja tasakaalustamatusest); soovmõtlemine nagu The Secret (näiteks Saksa uus meditsiin); täielik väärarusaam inimese füsioloogiast ja teadusest (nagu Robert O. Youngi kemplemine, mis väidab, et igasugune vähk on tingitud liigsest happest või muidugi homöopaatiast); või kui teil veab, võib-olla selline arusaam vähist, mis meil oli 100 aastat tagasi, näiteks trofoblastiline hüpotees, mis on Gersoni teraapiana tuntud vuramise aluseks. Seal, kus näete vutiveebisaitidel tipptasemel teadust, näete selle kuritarvitamist, mitte seda, et seda kasutatakse paljulubavate ravimeetodite väljatöötamiseks väljaspool tavapärast. Meenub Deepak Chopra kvantteooria kuritarvitamine. Tõenäoliselt on ebatõenäoline, et te leiate mis tahes tipptasemel teadust, mida rakendatakse vähi või muude haiguste probleemi lahendamisel viisil, mis tõenäoliselt teeb midagi peale jälgede eemaldamise. See, kuidas Masters võib teaduse toimimise osas nii ekstravagantselt teadmata olla, on tõeliselt hämmastav.

Sellegipoolest huvitas Mastersi artikkel mind piisavalt, et tegin PubMedi otsingud Essandi ja mis tahes muu selle konkreetse viiruskonstruktsiooniga Ad5[CgA-E1A-miR122]PTD-ga seotud töö kohta. Tõenäoliselt tunnete kõik mind praeguseks piisavalt hästi, et mõista, et kui ma näen lugu teadusest või meditsiinist, mis minus huvi äratab, proovin ma nii-öelda “lindile minna”; st leida tööd kirjeldavast eelretsenseeritud kirjandusest esialgsed uurimisartiklid. Põhjus on muidugi ilmne; see, mida teadusuudistes kajastatakse, ja tegelik teadus ise on mõnikord seotud üksnes juhuste kokkulangemisega.

Igal juhul näivad see 2011. aasta artikkel ajakirjas Gene Therapy, see artikkel 2010. aastast ajakirjas PLoS ONE ja see artikkel 2007. aastast ajakirjas Clinical Cancer Research olevat peamised artiklid, mis seda konkreetset viirust kirjeldavad. Lühidalt näib, et prof Essand on teinud üsna nutikat asja. Ta võttis adenoviiruse ja muutis seda, et suunata see neuroendokriinsetele kasvajatele, vähendades samal ajal selle võimet paljuneda teistes rakutüüpides. Ta on seda teinud kahe strateegia abil. Esiteks võttis ta promootori, mis on väga aktiivne neuroendokriinse päritoluga rakkudes, kromograniin-A (CgA) promootori. Promootor on DNA osa, mis kontrollib geeni ekspressiooni. Sõltuvalt sellest, millised transkriptsioonifaktorid (valgud, mis kontrollivad geeniekspressiooni) seostuvad selle järjestustega, võib see rakusiseste signaalide, rakutüübi ja paljude tegurite põhjal geenid välja või sisse lülitada. CgA on neuroendokriinsete rakkude sekretoorsetes graanulites olev valk, mis toimib mitmete rakkude poolt toodetud bioloogiliselt aktiivsete peptiidide eelkäijana. Adenoviiruse sihtimiseks ekspresseerub CgA geen neuroendokriinsetes kasvajates tugevalt ja CgA on teadaolevalt tundlik ja spetsiifiline neuroendokriinsete kasvajate kasvajate tekitaja. Nii et põhiidee on kasutada CgA promootorit adenoviiruse (nimega Ad[CgA-E1A]) juhtimiseks, mis nakatab neuroendokriinseid vähirakke, et toota E1A valku, mille tulemuseks on viiruse replikatsioon ainult rakkudes, mis tavaliselt toodavad CgA-d; st neuroendokriinsed rakud. Adenoviiruse elutsükli viimane toiming on rakkude lüüsimine ja kõigi replitseeritud viiruseosakeste vabastamine, sellest ka termin “onkolüütiline” viirus. Need uued viirusosakesed hajuvad ja nakatavad lähedalasuvaid rakke, korrates tsüklit.

See ei ole prof Essandi tehtu tark osa. Seni on ta teinud vaid üsna lihtsa valiku promootori vahel, mis on nii koe- või rakuspetsiifiline, kui ta suudab, kleepida see adenoviirusvektorisse ja kasutada seda adenoviiruse juhtimiseks, et luua geenid, edendada selle replikatsiooni. See on tore trikk, kuid me pole teinud onkolüütilise adenoviiruse rakuspetsiifilisemaks muutmiseks vähemalt 1990. aastatest saadik. Kaval oli see, mida ta tegi adenoviiruse geeniteraapia peamise probleemi, nimelt maksatoksilisuse lahendamiseks. CgA promootor ei ole täiesti spetsiifiline (ükski promootor pole). Sellel on teatav aktiivsus maksarakkudes (hepatotsüütides), mis tähendab, et eriti maksametastaaside puhul (see on koht, kus neuroendokriinsed vähid kipuvad esimesena metastaase andma) võib isegi sellel spetsiifilisel viirusel paljuneda hepatotsüütides ja lüüsida neid just lüüsimise ajal. kasvajarakud, just madalamal tasemel. Tulemuseks oleks maksakahjustus, sisuliselt hepatiit. Piisavalt hepatotsüütide surmast ja see võib tähendada patsiendi surma.

Selle võimaluse vähendamiseks kasutas prof Essand mikroRNA-sid. MikroRNA-d on väikesed RNA järjestused (tavaliselt umbes 20–22 nukleotiidi pikkused), mis on komplementaarsed (ja seega seonduvad) erinevate geenide messenger-RNA (mRNA) spetsiifiliste järjestustega, takistades mRNA muutumist valguks, takistades kas translatsiooni või indutseerides mRNA lagunemist. Teisisõnu blokeerivad mikroRNA-d (miR-id) valkude sünteesi mRNA tasemel. Tõepoolest, mikroRNA-sid on üha enam hinnatud kui peamist geeniekspressiooni reguleerivat mehhanismi. (Olen isegi avaldanud paar artiklit mikroRNA-de kohta.) Prof Essand võttis mikroRNA, miR-122 jaoks sihtjärjestused ja kleebis kuus koopiat sellest sihtjärjestusest 3′-mittetransleeritavasse piirkonda. E1A geen. Selgub, et hepatotsüüdid toodavad palju miR-122, nii palju miR-122, et see üksik mikroRNA moodustab umbes 70% hepatotsüütide koguarvust. See tähendab, et hepatotsüütides vaigistab (sulgeb) miR-122 E1A enne, kui sellest saab isegi valku teha. See on veelgi ilusam trikk.

Lõpuks on prof Essand ilmselt teinud veel ühe modifikatsiooni, nimelt lisanud HIV-1 Tat valgu (Tat-PTD) valgu ülekandedomeeni (PTD), mis on sisestatud viiruskiududesse, sellest ka nimi Ad5[CgA-E1A-miR122]. PTD. Selle põhjuseks on suurendada viiruse võimet seonduda rakutüüpidega, mis ei moodusta koksakiviiruse-adenoviiruse retseptorit (CAR), mida adenoviirus vajab rakku sisenemiseks. Kuigi tema meetodeid Tat-PTD lisamiseks adenoviirusvektoritele on kirjeldatud selles artiklis, kus prof Essand kirjeldab Ad5-PTD vektorite konstrueerimist, ei ole ma suutnud leida paberit, mis kirjeldaks Ad5[CgA- konstrueerimist. E1A-miR122]PTD või paber, mis näitab selle efektiivsust neuroendokriinsete vähkkasvajate ksenotransplantaadi mudelite vastu, kuigi olen leidnud artikli, milles prof Essand tegeles oma vektoriga veel, lisades somatostatiini motiive, mis seostuvad neuroendokriinsete vähivormide poolt ekspresseeritud somatostatiini retseptoritega. tema eelmine vektor Ad5[CgA-E1A-miR122] uuele, täiustatud, rohkem somatostatiin-y viirusele Ad5fkFWKT[CgA-E1A-miR122] koekultuuris nende võime tõttu nakatada neuroendokriinseid vähirakke.

Tutvudes prof Essandi dokumentidega, märgin, et Ad[CgA-E1A] teeb päris head tööd neuroendokriinse kasvaja kasvu pärssimisel hiirtel ja pikendades nende elulemust ksenotransplantaadi mudelites. Samuti märgin, et Ad5 [CgA-E1A-miR122] näib demonstreerivat paremat sihtimist, kuna see põhjustab hiirtel vähem maksatoksilisust, mis on seotud E1A ekspressiooni spetsiifilisema vaigistamisega hiirte hepatotsüütides. Mida ma ei näinud, oli katse, mis näitas, et Ad[CgA-E1A], Ad5[CgA-E1A-miR122] või Ad5[CgA-E1A-miR122]PTD “sulavad kasvajad minema”. Mida ma näen, on mõned huvitavad tulemused prekliinilistes mudelites. Kas need tulemused õigustavad jälgimist, võib-olla isegi kliinilistes uuringutes? Muidugi. Tahaksin näha, et neile järgneks. Kas need on nii hämmastavad, et see on kuritegu, et kliinilist uuringut pole veel rahastatud? Ei. Rahastamine https://tooteulevaade.top/ on praegu väga-väga kitsas ja seal on palju suurepäraseid projekte (nende hulgas ka minu, ma ütleksin, et ma olen liiga uhke), mis jäävad rahastamata, sest vähemalt USA-s on NIH ainult umbes 7% tasemel NCI kaudu. Ometi jätab Masters oma artiklis just sellise mulje. See on täis värvikat keelekasutust, näiteks kirjeldatakse, et viirus tungib “läbi katseloomade vereringesse, lõhkudes viikingite vägivallaga vähirakke”; “viirus, mis sööb vähki”; ja sarnane ülepaisutatud keel. Isegi prof Essand sekkub tegudesse, nimetades oma viirust “mõrvariks, kes tapab kõik pahad poisid”. See viirus, isegi kui see töötab täpselt nii, nagu Mastersi artiklis reklaamitakse, ei “söö vähki”. See tapab kõrge spetsiifilisusega vähirakke. See on hea asi, kuid kaugel ravist. Kuigi Masters surub aeg-ajalt retoorikat alla 11, ei kõla see veenvalt:

Mida lähemale jõuate inimeksistentsi rakuliste jõududega manipuleerimisele, seda enam kõlate nagu koolipoiss, kes lobiseb oma mudellennuki üle. Kaasaegses geneetikalaboris tehakse kõik komplektidega. Magnuse laboris ei ole kihisevaid arvutitulesid ega fraktsioneerivaid kolonne, mis tilguksid välja geneetilise supi hüübimist; mitte ühtegi Bunseni põletit. Igas kitsas laboriruumis on mõlemal küljel kahvatud, segamata melamiinist töötasapinnad, ülal seinaelemendid ja kõikjal täpilised sinised pappkarbid. Isegi oma geneetikalaborites naudivad rootslased ühtlast õhkkonda. Maailma kõige arenenum meditsiinilabor ja see näeb välja nagu pooleldi varustatud köök.

Prof Essandi vastu pole midagi. Ta näib olevat piisavalt kena mees ja hea teadlane, kuid ma kahtlen väga, et tal on maailma kõige arenenum meditsiinilabor, eriti arvestades tema rahastamisraskusi, mis viivad viiruse järgmisse etappi.

Lisaks Mastersi artikli toonile, mis ei ole nii kaugel paljudest DCA-teemalistest artiklitest ja mõnest e-kirjast, mida ma saan erinevate vähiravide kohta, eriti sellest osast, kus ta tsiteerib seda kurikuulsat Amgeni uuringut. Väidetavalt avastades, et enamikku põhiteaduslikke uuringuid ei ole võimalik reprodutseerida (loodetavasti mäletate, kuidas ma selle artikli lahtimõtlesin), häirib mind veel üks asi:

See, mis maksab 1 miljon naela (vähem kui kaks protsenti Francis Baconi 1976. aasta triptühhoni hinnast), mida Magnus vajab selle ravimi patsientideni toomiseks, ei ole tootmine, vaid uuringute alustamiseks vajalik tervise- ja ohutuspaberimajandus. Katsed toimuvad kolmes etapis. See, mida Magnus oma tühise 1 miljoni naela (kaks Mont Blanci teemantidega kaetud pastakat) jaoks soovitas, ei olnud mitte ainult I faasi katse, vaid ka II etapp, mis, kui kõik hästi, tooks viiruse täpselt nii kaugele, et ravimifirma maksaks 10 või 100 korda rohkem, et see üle võtta ja korraldada seadusega nõutud III faasi katsetamine, et ette näha täielikku ravimiarendust.

“Niisiis, kui Calvin Klein või Elton John või… Paris Hilton koguks miljoneid, kas nad saaksid viirusele oma nime panna?”

„Miks mitte?“ Magnus noogutas, näidates mulle bakteriinkubaatorit, mis näeb välja nagu tööstuslik pesumasin, kuid vähem keerukas. “Me saame kahe miljoni eest veelgi parema teha.”

Ma ei tea, kuidas teiega on, aga ma pole kindel, et mulle meeldib idee, et jõukad annetajad hakkavad potentsiaalseid ravimeid enda järgi nimetama, kui nad piisavalt raha üle annavad. Üks asi on panna nende nimi hoonele (ja isegi see võib probleeme tekitada, nagu Robert Wood Johnsoni ülikooli haigla sai teada, kui müüs oma uue lastehaigla nimeõiguse Bristol Myers-Squibbile. Muidugi, kui farmaatsia Kui ettevõte ostaks õigused prof. Essandi adenoviirusele, saaks ta seda nimetada ükskõik milleks, kui ta sellest tooteks muudaks.